Ti år efter deres high school eksamen skal drengene mødes igen: Jim, Kevin, Oz og Paul, der indgik en pagt om ikke at forlade high school som jomfruer. Og Steve Stifler, som de egentlig helst vil glemme, men som alligevel altid er der. Nu er de bare voksne: Jim er blevet gift med Michelle og har fået et barn (og får derfor ikke så meget mere), Kevin har også en skøn kone derhjemme, mens den succesfulde TV-vært Oz har taget sin smækre, blonde kæreste med, og Paul Finch ankommer som sindbilledet på den evige rebel på motorcykel og fuld af mystik. Og Stifler er stadig Stifler.
Mødet med high school og ikke mindst deres hjerters udkårne fra dengang har en mærkelig effekt. Hvad nu hvis det var blevet til noget med Vicky og Heather? Eller for Jims vedkommende: hvad nu hvis det bliver til noget med 18-årige Kara, der har haft et crush på ham, siden han var babysitter for hende. Jim kan ikke engang søge råd hos sin far, der nu er enkemand han må snarere give den gamle nogle råd om at begynde
at date igen. Der er meget, der skal rodes ud, inden skoleballet er slut: Hvad gør Jim med en nøgen 18-årig i bilen, og hvad gør Stifler på hendes værelse? Er partnerbytte en mulighed for Oz, når både kæresten og Heathers kæreste er indstillet på det? Vil Stifler nogensinde blive voksen? Er lak og læder løsningen for Michelle og Jim? Og hvem scorer i sidste ende Stiflers mor?
Jon Hurwitz og Hayden Schlossberg har inviteret det oprindelige cast fra "American Pie" til studenterjubilæum på East Great Falls High - Jason Biggs, Alyson Hannigan, Seann William Scott, Eugene Levy og alle de andre - og udsætter dem i "American Pie: Reunion" for mindst lige så mange ydmygelser som dengang, de var teenagers.